En 1144, l’église collégiale St-Lô de Rouen fut érigée en église d’un véritable prieuré par Algare, évêque de Coutances (et de St-Lô), ayant pouvoir de juridiction sur le territoire de sa propre enclave dans la ville. Cette église St-Lô brûla en 1188.
Le domaine dépendait de l’évêque de Coutances depuis l’octroi d’une concession dans la cité au prélat du Cotentin, Théodoric dit Thierry, par le duc Rollon, en 914.
La même église avait été partagée entre le prieuré et la paroisse St-Lô. Et, quelques désaccords intervinrent inévitablement en 1309. L’église fut foudroyée en 1316.
Une séparation fut nécessaire entre la vie monastique et le service de la paroisse et, dès 1344, une clôture la matérialisa. Ensuite, un mur mitoyen fut bâti. Enfin, au fil du temps, deux églises bien distinctes - mais sous le même vocable de St-Lô - furent édifiées mais ruinées en 1440.

Vers 1450, le prieur de St-Lô, Guillaume Le Bourg, avait déjà entrepris sur le même site la reconstruction d’une nouvelle église conventuelle mais son portail n’en fut élevé qu’en 1466 puis la totalité du monument.Une première Chambre des Comptes fut érigée par le roi Henri III en 1580, au sein même du logis prieural de St-Lô, avant d’être par la suite installée, en 1591, dans l’hôtel Romé de la rue des Carmes.
Une “abbaye de Ste-Brigitte” accueillant des Augustines Réformées, religieuses anglaises ou “Brigittines”, chassées des Iles Britanniques par la reine Elisabeth Ière, s’établit en 1580 à proximité du prieuré de St-Lô, face à l’actuelle rue Eugène Boudin. Elles avaient été appelées à Rouen par le cardinal-archevêque Charles Ier de Bourbon. Mais, après quelques années, expulsées par Henri IV, ces religieuses virent leur monastère supprimé à la fin du XVI^e siècle et, plus tard, l’emplacement fut cédé au prieuré.
Avec une terrible épidémie de 1619 à 1623, la peste frappa les religieux, chassés de leur prieuré par ce fléau dévastateur.
Un réel état d’abandon du monastère survint lors de la peste de 1627 qui fit plus d’un million de morts dans le royaume.
En 1634, la grande salle dans laquelle jadis siégeait l’évêque de Coutances et qui tombait en ruine s’était totalement écroulée.

Le 3 août 1639, des chanoines réguliers de la congrégation de France, issus de Ste-Geneviève de Paris, arrivèrent à Rouen avec, comme unique mission, de prendre possession du monastère de St-Lô afin d’y introduire la Réforme. Le lieutenant du bailli faillit même donner l’ordre d’enfoncer les portes du prieuré de St-Lô qui résistait en vain. Bravant la farouche opposition des religieux hostiles à cette réforme, les émissaires parisiens investirent enfin les lieux.En septembre 1639, furent publiés les arrêts du Conseil Privé du roi Louis XIII concernant cette affaire. Malgré de fortes réticences, la Réforme s’imposa et les religieux de St-Lô adhérèrent à la congrégation de France des Chanoines Réguliers de St-Augustin (CRSA) et Ste-Geneviève-du-Mont en était précisément le chef de file. Aussi, les religieux de cet ordre canonial avaient pris le nom de Génovéfains (ou Génovéfins).

Plan Zeller (1655)

L’église qui possédait une remarquable tour carrée était réputée être celle de la paroisse St-Lô, étant d’une plus  grande ampleur et avec un clocher monumental.
L’église du prieuré de St-Lô n’avait pas un tel clocher d’importance et surtout demeurait un édifice plus étroit et de moindre hauteur que l’autre église St-Lô, celle de la paroisse.
De solides murs séparaient nettement les deux églises St-Lô mais la plupart des auteurs anciens ont souvent fait des confusions entre les concessions respectives attribuées à la paroisse et au prieuré...
La peste apparut encore en 1649 dans la ville et les chanoines du prieuré de St-Lô furent appelés à l’Hôtel-Dieu, hôpital relevant  - sur le même site - du prieuré de Ste-Madeleine, situé près de la cathédrale (place de la Calende).
Les religieux de l’Hôtel-Dieu appartenaient également à la congrégation des Chanoines Augustins Réformée par les Génovéfains.

Une “Ecole Primaire Supérieure et Professionnelle” (ou Ecole Industrielle) fut inaugurée en 1886, implantée en restructurant et abattant les locaux de l’ancienne “Ecole Nationale Primaire d’Instituteurs” (ou Ecole Normale) déjà bâtie sur les lieux et qui succéda jusqu’en 1828 à l’Institution des Frères des Ecoles Chrétiennes antérieure à toutes ces installations.Le lycée Camille Saint-Saëns occupe désormais en partie le vaste domaine du prieuré de St-Lô  et réussit même récemment à étendre son emprise par la construction de bâtiments modernes en son sein, donnant sur la rue des Fossés Louis VIII.
Le caveau de messieurs de Brinon, membres d’une illustre famille de parlementaires rouennais, fut découvert fortuitement en juillet 1884 lors de la démolition de l’ancienne Ecole Normale (en vue de l’édification de l’Ecole Industrielle). Les cercueils du même type que ceux dont certains révolutionnaires avaient récupéré le plomb pour les convertir en balles de fusil étaient de la forme classique en vigueur au XVII^e siècle. Ils demeuraient à l’endroit où s'élevait l’ancien chœur de l’église conventuelle.